ADHS-Hochdosis-Therapie an der Universitätsklinik Zürich

Im Internet bin ich auf die Onlineversion einer sogenannten Kasuistik* der ADHS-Ambulanz der Universitätsklinik für Psychiatrie Zürich gestossen:

High dose methylphenidate treatment in adult Attention Deficit Hyperactivity Disorder: a case report
Journal of Medical Case Reports 2012, 6:125 doi:10.1186/1752-1947-6-125

Autoren sind: Michael Liebrenz, Danielle Hof, Anna Buadze, Rudolf Stohler, Dominique Eich-Hölzli (Leiterin der Spezialsprechstunde ADHS an der Psychiatrischen Universitätsklinink Zürich).

Es geht um die Behandlung eines 38-jährigen Erwachsenen mit ADHS mit 378 mg Concerta (in Worten: dreihundertachtundsiebzig Milligramm).

Zuerst eine Frage an unsere Leser/-innen: Würden Sie einundzwanzig Kapseln Concerta zu je 18 mg morgens schlucken oder auch “nur” fünf Kapseln zu je 72 mg und einer weiteren 18er Kapsel? Wohl kaum. Genau das aber wird in dieser Fallbeschreibung als Therapie beschrieben.

Zur Kasuistik
Beschrieben wird ein junger Familienvater, bei dem bereits in der Kindheit eine ADHS u.a. mit (normal hohen) Dosierungen von Ritalin SR (einem früher gängigen Retardpräparat) therapiert wurde. Der Vater war Unternehmer und die Familie sei häufig umgezogen (USA – CH  – USA …). Als er dreizehn war, sei der Patient auf ein Antidepressivum umgestellt worden (Gründe werden in der Falldarstellung nicht genannt). Trotz medikamentöser Therapien habe der Patient grosse Lernprobleme gehabt und sei in Sonderschulen unterrichtet worden. Mit achtzehn schliesslich habe er Zwangsprobleme entwickelt und man habe ein neues Antidepressivum erhalten. Im Alter von neunzehn Jahren – so gemäss Fallbericht – wurde er wieder auf Ritalin SR umgestellt. Anlass seien Lernprobleme am College gewesen. Im Artikel heisst es zudem, dass der Patient die Hochschule nicht habe abschliessen können. Warum er lange keine Stimulanzien erhalten habe, sei unklar.

Vor sechs Jahren habe ein Schweizer Psychiater ihm wieder Ritalin verschrieben. Während vierzehn Monaten nach Wiederaufnahme der Therapie mit Ritalin sei es zu einem Stimulantienmissbrauch gekommen. So habe der Patient bei verschiedensten Ärzten immer höhere Dosierungen besorgt (bis sechs Gramm pro Tag) und diese auf verschiedene Weisen eingenommen.

Vor vier Jahren sei der Patient im ambulanten Dienst der Uniklinik Zürich neu beurteilt worden. Man habe die Diagnose einer ADHS, einer Zwangsstörung und einer kombinierten Persönlichkeitsstörung gestellt und als therapeutische Massnahme die Dosierung auf 200mg reduziert. Dies habe aber zu einer Zunahme der ADHS-Symptome geführt. Daraufhin sei die Dosierung wieder gesteigert worden. Zusätzlich erfolgte (zumindest wohl zeitweilig) ein Konsum von Cannabis, was von den Autoren in diesem Artikel als “recreational use” (= Erholungskonsum) bezeichnet wird. Die Zwangsstörung wurde mit einem Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer therapiert. An der ADHS-Ambulanz der Universitätsklinik Zürich wurde die Dosierung auf 270 mg gesteigert. Als Massstab für den Behandlungserfolg wurde der klinische Eindruck in der Gruppenpsychotherapie und sein Verhalten daheim als Vater eines Neugeborenen beigezogen und anhand der Punktezahl des Global Assessment bewertet.

Bei einer Dosierung von 378 mg Concerta (Metyhlphenidat-OROS) hätten sich die ADHS-Symptome – wie die Autoren schreiben – endlich drastisch verbessert, ohne dass sich Nebenwirkungen gezeigt hätten. Diese Erfahrung müsse im Interesse von anderen ADHS-Patienten, welche möglicherweise erst auf sehr hohe Dosierungen ansprechen, in Fachkreisen Berücksichtigung finden. Die Autoren schreiben, dass gemäss Studienlagen und klinischen Erfahrungen mit Einzelfällen keine Informationen vorliegen, welche gegen hohe Dosierungen von Metyhlphenidat sprechen.

Ich habe einige grundlegende Probleme mit der Kasuistik bzw. dem Vorgehen der Universitätsambulanz, die ich nachfolgend vorbringen möchte:

Ist die weitere Verordnung von Methylphenidat bei einem Patienten mit Stimulantienmissbrauch und Cannabis-Konsum tatsächlich gerechtfertigt?
Auch an der Universitätsambulanz in Zürich ging man davon aus, dass der Patient einen Stimulantienmissbrauch beging. Man muss hier von einer Toleranzentwicklung und eben auch Suchtproblematik ausgehen, wofür auch das Hintergehen von verschiedenen Ärzten gehört. Dennoch wird mit keinem Wort diskutiert, dass man einem derartigen Patienten eben kein weiteres Psychostimulans verschreiben sollte bzw. zumindest zunächst einmal andere Alternativen, wie beispielsweise Atomoxetin (Strattera), Buproprion (Elontril) oder andere Medikamente, wie auch nicht-medikamentöse Therapieoptionen der ADHS berücksichtigen sollte.

Befremdlich finde ich, dass in dieser Publikation noch nicht einmal problematisiert wird, wie ein derartiger Stimulantienmissbrauch mit der Beteiligung von immerhin dreissig Ärzten möglich war (und wie er zukünftig unterbunden werden könnte). Bei allem Vertrauen in die Patienten: Wie soll man sichergehen, dass ein Missbrauch bzw. eigenmächtiger Gebrauch der Stimulanzien nicht fortgesetzt wird? Erstaunlich und unglücklich zugleich, dass eine, nach Feststellung der Autoren, erstmalige Therapie mit einer derart hohen Stimulantiendosierung ausgerechnet bei einem derartigen Klienten beschrieben werden muss.

Können individuelle Wirkunterschiede die hohe Dosierung bei diesem Patienten rechtfertigen?
Sicherlich gibt es grosse individuelle Unterschiede in der notwendigen Dosierung bzw. auch Wirkdauer bei Psychostimulantien. Hier verwundert aber doch, dass der geschilderte Patient der Kindheit mit einer doch eher üblichen Stimulantiendosierung (20-30mg Ritalin SR) ausreichend therapiert war. Üblicherweise geht man davon aus, dass die erforderliche Dosierung nach der Pubertät eher sinkt. Hier ist aber eine quasi 15-20 fache Dosissteigerung im Erwachsenenalter zu beobachten. Möglicherweise gehen die Autoren davon aus, dass man eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Körpergewicht vornehmen müsse. Dies deuten sie jedenfalls an, widerspricht aber der gängigen Praxis der meisten ADHS-Experten, die eben gerade keinen Zusammenhang von Körpergewicht und notwendiger Dosierung beschreiben.

Inparticular, the use of methylphenidate (MPH), has proved an efficacious pharmacological treatment for adult ADHD when administered in weight-adjusted doses equivalent to those used in a pediatric population [8].

Die Autoren begründen dies unter anderem damit, dass sie bei der Bestimmung des Medikamentenspiegels von Methylphenidat Werte in einem therapeutischen, zumindest aber nicht toxischen Bereich fanden. Nun wird aber weder angegeben, wann sie den Spiegel bestimmten, noch ist klar ersichtlich, ob und wenn ja und wie diese Messungen einen diagnostischen oder therapeutischen Wert haben bzw. haben sollen. Gängig ist dies Dosierungspraxis – im Gegensatz zur Behandlung mit Antidepressiva  – auf jeden Fall nicht. Es stellt sich für mich die Frage, wie man aus dem Methylphenidat-Spiegel auf die Blockade der Dopamin-Transporter bzw. einen etwaigen anderen Effekt im Zeitverlauf Rückschlüsse ziehen kann? Es wird im Artikel nicht deutlich, ob die Ärzte sich auf die Besonderheiten der vergleichsweise kurzen Wirkzeit von Stimulanzien beziehen oder aber tatsächlich allein auf den Medikamentenspiegel.

Ich habe mich gefragt, ob hier nicht ein Toleranzeffekt besteht, wenn man zumindest mal davon ausgeht, dass tatsächliche eine Wirkung an den Dopamin-Transportern erzielt wurde. Dann müsste man davon ausgehen, dass durch den Stimulantienmissbrauch eine sogenannte Up-Regulation (d.h. Erhöhung der Anzahl oder Aktivität der Dopamin-Transporter erfolgte) bzw. eben ein Toleranzeffekt eingetreten ist. Dies diskutieren die Autoren aber nicht.

Nach meinem Verständnis würde man eben gerade nicht zu einer erneuten MPH-Behandlung greifen, wenn so ungewöhnlich hohe Dosierungen und/oder eine unüblich kurze Wirkdauer auffallen würden. Ein weiterer Einflussfaktor könnte beispielsweise Rauchen sein, vielleicht aber auch andere Einflussfaktoren (z.B. Ferritin-Mangel). Aber das wird im Artikel nicht problematisiert. Statt dessen findet sich eine andere Erklärung, nämlich eine bisher noch nicht beschriebene Genvariante, die den Abbau von Methylphenidat beschleunigen sollte:

“Although there is evidence that specific CES1 gene variants may exist, which could lead to clinically significant alterations in pharmacokinetics and drug response of carboxylesterase 1 substrates, only two CES1 variants have been identified to our knowledge, both of which result in reduced enzyme activity [17,18]. Furthermore, the presence of one or two of these variants would not explain our findings, since their presence would result in higher plasma levels of MPH, not lower ones. While we cannot rule out the possibility this patient possesses a CES1 gene variant with an increased enzyme activity, no genetic testing is currently available to confirmor disconfirm this assumption.”

Merkwürdig genug, oder: Eine bisher noch nie beschriebene Genvariante, die man auch (noch) nicht nachweisen kann. Merkwürdig deshalb, weil sie offenbar erst nach der Pubertät bzw. im Erwachsenenalter den Abbau von MPH so nachhaltig bei dem Patienten beschleunigt haben soll.

Wie beurteilt man eigentlich die Wirkung bei der Titrationsmethode ?
Zugegeben, der Begriff Titrationsmethode klingt doch seriös. So nach Chemieunterricht, bei der man eine bestimmte Menge des Wirkstoffes wissenschaftlich genau ermittelt. Aber, dies gilt eben nur im Labor. Bei der Ermittlung der wirksamen Medikamentendosis spielen zahlreiche weitere Faktoren wie Lebensumstände, Schlaf, Essverhalten, weitere psychische Belastungen hinein. Und letztlich wird man kaum erwarten können, dass es eine Medikationsdosis gibt, die nun bei einer so komplexen Problematik alle Probleme beseitigt.

Titration bedeutet aber auch, dass man sachgemäss und nach der zu erwartenden Pharmakokinetik vorgeht. Unsachgemässe Verordnung in zu hohen und damit in den Wirkprofilen überlappenden Wirkkurven sollte man vermeiden. Dies gilt für mich speziell beim Überlappen von Stimulantiengaben bei Retardpräparaten deutlich unter der zu erwartenden Wirkzeit bzw. aber auch bei sehr hohen Wirkdosierungen.

Wenn überhaupt, hätte ich bei einer erneuten Stimulantienbehandlung zunächst eine Auslassphase gemacht und dann “slow and low” begonnen. Sicher nicht mit 200 mg am Tag. Sondern vielleicht mit 2,5 oder 5 mg Einzeldosis 2 mal am Tag. Da liegen also Welten dazwischen …

Brauchen wir eine Hochdosistherapie ?
Die Autoren schreiben sinngemäss: Wer heilt, hat Recht und der Patient fand es gut. Also muss es richtig sein.

Aber reicht das wirklich?

In der Pharmakotherapie der ADHS bei Kindern haben wir ja schon vor Jahrzehnten eine Diskussion um Hochdosisbehandlung gehabt. Es ging soweit, dass dabei ein “Ausheilen” der ADHS-Konstitution durch die Gabe von mehr als 100 mg MPH-Einzeldosis postuliert wurde. Und das bei 100%-iger Erfolgsgarantie.

Nun ja, etliche dieser damals “geheilten” ADHS-Kids habe ich später als Erwachsene gesehen. Vielleicht haben sie diese Hochdosistherapie nicht korrekt eingehalten? Vielleicht aber macht es schlicht keinen Sinn, die Dosis zu erhöhen, wenn die verfügbaren Dopamin-Transporter gesättigt sind. Viel hilft halt nicht immer viel. Es mag sein, dass man also bei Kindern manchmal hohe Dosierungen braucht. Was ich persönlich aber eher für Raritäten halte und dann immer auf die Suche nach besseren Erklärungen und Hilfen gehen würde, als nun noch mehr MPH zu verschreiben. Immer!

Könnten nicht andere Erklärungen / Komorbiditäten eine Rolle spielen?
Abgesehen von Depressionen oder  Zwangssstörungen wird wenig über etwaige Komorbitäten und differentialdiagnostische Erwägungen geschrieben. Ausführlicher wird hingegen darauf eingegangen, dass die Familie häufiger während der Kindheit des Patienten zwischen den USA und Europa umziehen musste.

Schauen wir es uns im Sinne der Autoren etwas biologisch-orientierter an, so stellt sich die Frage, ob die ständigen Wechsel der Kontinente und Zeitzonen möglicherweise Schlafstörungen verursachen könnten. Wir wissen ja nur zu gut, dass ADHS-Kinder Schlafstörungen haben und eben ein sogenanntes REM-Schlaf-Defizit. Häufige Zeitzonenwechsel mit Jetlag fördern das sicher nicht gerade.

During childhood and adolescence, his family frequently
relocated from Switzerland to the USA, and vice versa.

Warum ist das eine relevante Information? Neben dem absoluten bzw. relativen Mangel an REM-Schlaf kann vor allem so fragmentierter REM-Schlaf zu Problemen der Informationsverarbeitung im Gehirn bis hin zu Dissoziationen führen. Zugegeben, dass ist spekulativ. Aber versteht man unter Dissoziation nicht nur Trauma mit Flashbacks, so ergibt sich ein aus meiner Sicht weit plausiblerer Erklärungsansatz, der durch die ständige Beeinträchtigung in der Folge der lebenslangen Beeinträchtigungen imponiert.

Obwohl viele mir bekannte ADHSler eben allein schon durch die ständige Anpassung an eine andere Geschwindigkeit beim Wahrnehmen, Lernen, Laufen, Schlafen, Essen bzw. eben den besonderen Abweichungen der Regulationsdynamik sich ständig “falsch” bzw. “anders” gefühlt haben. Schon völlig unabhängig von möglichen psychischen Traumatisierungen durch Unfälle, Mobbing bzw. Ausgrenzung oder aber ständige (auch körperliche?) Massregelungen durch Erziehungsberechtigte, Lehrer etc.

Gut, man muss nicht wissen oder glauben, dass ein fragmentierter Schlaf zu einer fragmentierten Wahrnehmung bzw. Informationsverarbeitung und damit auch zu dissoziativen Phänomenen führen kann. Das ist aber genau die These des amerikanischen Psychologen Lynn. Eine These, die ich aus eigener klinischer Erfahrung seit 1998 auch gut nachvollziehbar finde, zumal eben Schlafprobleme bei ADHSlern so häufig sind. Nach meiner Erfahrung weisen zahlreiche Erwachsene mit ADHS-Konstitution eine entsprechende Problematik auf. Typisch (nicht nur bei ADHS) ist dann aber eben auch, dass Medikamente “anders” bzw. nicht in üblichen Dosierungen wirken. Methylphenidat (gerade in der Retardform) wirkt dann eben nicht mehr als ADHS-Medikament, sondern einerseits allein als “Weck-Amin” bzw. eben auch anti-dissoziativ. Zeitweilig zumindest. Was dann aber natürlich zu Toleranzeffekten mit der Notwendigkeit der Dosissteigerung in derart absurde Dosisbereiche führen kann. Und meistens eben zu einer noch höheren Selbstmedikation durch den Patienten.

Auch die Zwangs- und die Persönlichkeitsstörung, an welcher der Patient leiden soll, bleibt in dieser Kasuisik irgendwie äusserlich. Psychodynamische Aspekte werden gar nicht erwähnt.

Zusammenfassung und persönliche Wertung
Zusammenfassend halte ich fest, dass die Kasuistik nicht nur viele Fragen aufwirft und offen lässt. Beim Lesen kam mir der Gedanke, dass die Autoren die Kasuistik möglicherweise als Beispiel gebracht haben, wie man es gerade nicht machen sollte.

Als Arzt bin ich zu tiefst erschrocken, mit welch hoher MPH-Dosierung in der ADHS-Ambulanz der psychiatrischen Universitätsklinik Zürich ein offensichtlich MPH-Süchtiger “behandelt” wird und wie unkritisch die Missbrauchsproblematik in diesem Fallbericht reflektiert wurde. Sicherlich ist es richtig, dass man auch über ungewöhnliche Dosierungen und Therapiewege berichten sollte. Ich selbst bin so über die Behandlung einer Borderline-Patientin mit Captagon überhaupt auf das Thema ADHS gekommen, bzw. behandele auch heute beispielsweise im Essstörungsbereich bei Komorbiditäten mit ADHS in einem Neuland.

Allerdings würde ich dann immer vorsichtig werden, wenn die verwendeten Dosierungen extrem abweichend von den zu erwarteten Medikamentenwirkungen liegen. Hier habe ich selbst erlebt, dass nach scheinbar anfänglich guten Wirkungen eben die Patientinnen einen Mehrbedarf einforderten, der eindeutig in den Bereich Toleranzentwicklung ging. Wir sollten als Ärzte aber eben nicht zu einer ärztlich erzeugten Medikamentenmissbrauchs- und abhängigkeitsentwicklung beitragen. Nicht die Medikamente sind hier das Suchtproblem, sondern die unsachgemässe Verordnung bzw. die fehlende Begleitung (oder Nicht-Begleitung) des Patienten.

Enttäuscht bin ich zudem, dass ich von ähnlichen Fällen gehört habe, bei denen beispielsweise mehrfach am Tag Concerta verabreicht wurde und eine Wirkdauer von unter sechs Stunden angenommen wurde. Stehe ich wirklich allein mit meiner Beobachtung, dass zunehmend Ärzte mehrfach pro Tag (ich spreche hier nicht von zwei mal Medikinet adult) Retardpräparate in immer höheren Dosierungen bzw. kürzeren Einzelintervallen geben? Acht mal Medikinet adult alle zwei Stunden ist da nur ein Beispiel von unsinnigen Verordnungen, die dann häufig ja auch noch durch die dem Klienten überlassene “Eigentitration” entstehen … Sie sind aber inzwischen leider keinesfalls mehr Einzelfälle, sondern stellen bei den Patientinnen und Patienten, die in unsere Schwerpunktklinik wegen ADHS aufgenommen werden, fast schon die Regel dar.

Ich bin irritiert darüber, dass eine Email an die ADHS-Vereinigung SFG-ADHS entgegen meiner Annahme eher zu Verhöhnung (z.B. von einem Oberarzt der ADHS-Ambulanz Aarau), statt zu einer Auseinandersetzung über das Pro und Contra eines solchen Vorgehens führte, und ein weiterer Kollege sich ganz vehement für derart hohe Dosierungen einsetzte und bisher auch nicht problematisiert wird, warum 30 Ärzte an dem Medikamentenmissbrauch mitwirkten.

Scheinbar habe ich also in ein Wespennest gestochen …

Natürlich habe ich sowohl an den Erstautor des Artikels wie auch an Frau Prof. Eich gemailt bzw. ihr den Entwurf des Blogbeitrags zur Kenntnis gegeben. Am 11.6. antwortete sie mir, dass sie eine Stellungnahme zu einigen berechtigten Fragen vorbereiten würde. Das werde ich nach Eintreffen der angekündigten Stellungnahme dann gerne hier auch weiter aufgreifen und diskutieren.
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* Kasuistik = anonyme Vorstellung eines Patienten in einer Fachzeitschrift